在北京时间8月31日结束的美网男单第3轮一场焦点战中，赛会4冠王德约科维奇。苦战4盘后，1-3不敌澳大利亚黑马波佩林，爆冷无缘16强。4盘比分为4-6、4-6、6-2和4-6。
作为25座大满贯冠军得主，德约曾4夺美网冠军。37岁的他目前世界排名第2，而波佩林世界排名第28位，是本届美网男单第28号种子。此前双方3次交手，德约保持全胜。其中最近2次都是在今年的大满贯赛场，今年的澳网、温网，德约都是3-1的比分击败波佩林。
然而此番第4次交手，波佩林却给了德约前所未有的冲击。首盘比赛，双方前8局各自保发。其中波佩林在第6局顽强挽救5个破发点后保发。而在关键的第9局波佩林首次完成破发，随后第10局他拿下发球胜盘局，6-4先下一盘。第2盘，波佩林延续了好状态，第5局率先破发。此后稳扎稳打，本局凭借这唯一一次破发，6-4再赢一盘。
第3盘，无路可退的德约终于激发了斗志。一上来便在第2局破发取得3-0领先，尽管波佩林一度回破追至2-3，但德约随后再次发力，连续2次破发后连拿3局，6-3扳回一盘。
第4盘，德约在第5局挽救3个破发点情况下，依然被破发2-3落后。第6局，德约自己又浪费了2个破发点未能及时回破，陷入2-4落后的绝境。第7局，德约再度被破发。尽管第8局德约一度回破追至4-5，但波佩林还是在第10局拿下自己的第2个发球胜赛局，他也以6-4拿下第4盘，从而3-1爆冷淘汰德约科维奇，生涯首次跻身大满贯男单16强。
在爆冷无缘男单16强后，德约提前确定无缘卫冕。大满贯25冠的目标再次延后，尽管他摘得奥运男单金牌圆梦，但在本年度四大满贯他全部无缘冠军。